Contraint de dissimuler sa présence dans l'imprimerie désaffectée qu'il vient d'acquérir en Californie, le narrateur finit par perdre tous ses repères. Que fait-il ici au beau milieu du désert de Sonora, dans ce bâtiment vide qui semble habité par des esprits, alors qu'au-dehors sévit la canicule et qu'une épidémie rend complexe tout déplacement ? A force de tourner en rond, notre homme décide de s'aventurer dans l'immensité du paysage.
Chemin faisant, il fera d'étranges rencontres : le spectre d'un policier rongé par la culpabilité dont il imagine la part biographique manquante, le mythique campement de Slab City, où survivent des hommes et des femmes s'étant affranchi des diktats sociaux, une ville fantôme dotée d'un monument célébrant la mémoire de l'humanité... Roman de l'effacement, tour à tour absurde, cocasse et poignant, Après moi le désert nous offre, à travers les errements d'un homme avide d'évasion, le portrait troublant d'une certaine Amérique anonyme et celui, encore plus troublant, d'un homme que la réalité semble abandonner peu à peu et qui s'en remet à son imagination pour ne pas sombrer tout à fait dans d'inquiétants limbes désertiques.