Italie, été 1492. Une époque troublée pour la chrétienté, qui s’est rendue coupable il y a peu de promulguer l’édit décrétant l’expulsion de tous les Juifs d’Espagne. Les réfugiés affluent, notamment à Rome, où ils viennent s’entasser dans un ghetto insalubre, tels les parias qu’ils sont devenus. Mais la cité éternelle s’émeut moins de leur sort que de celui du pape, Innocent VIII, dont on dit qu’il est mourant.
Cette nouvelle attise pourtant davantage les ambitions qu’elle ne suscite la prière. Au service de la famille des Borgia depuis toujours, Francesca apprend la mort de son père (l’empoisonneur attitré de la famille) dans des circonstances douteuses. Commence alors pour elle une quête de vengeance, qui la pousse à prendre la suite de son père - non sans avoir auparavant concrètement démontré à Rodrigo, le seigneur des Borgia, ses aptitudes d’empoisonneuse.
Convaincu, celui-ci l’enjoint de reprendre sur-le-champ les expériences laissées en suspens par son père, qui aurait été sur le point de découvrir l’arme ultime pour un empoisonneur, une façon de tuer quelqu’un donnant l’apparence d’une mort naturelle. Ses recherches la conduisent dans le ghetto jusqu’à Sofia, une amie de son père qui va lui ouvrir les yeux sur lui et sur le sort des Juifs. Elle lui apprend que l’expulsion des Juifs d’Espagne n’est que le prélude à des actes plus monstrueux encore, que l’Inquisition a en réserve pour eux et que le pape à la santé déclinante compte bien autoriser depuis le Vatican.
Francesca comprend alors que son père cherchait à stopper cette folie en tuant Innocent tout en faisant passer sa mort pour naturelle, car le moindre soupçon d’empoisonnement aurait valu la déchéance à la famille Borgia. Elle réalise aussi que son père décédé, cette lourde tâche lui revient. Son parcours est manifestement semé d’embûches, mais elle parvient à ses fins - du moins, le pape meurt et personne ne soupçonne un acte crapuleux.
Ce faisant, elle découvre que derrière le pape vieillissant agissait en coulisses un prêtre fanatique, Morozzi, qui souhaite lui véritablement l’anéantissement des Juifs. Il s’agit à présent de le neutraliser, tout en aidant Rodrigo Borgia, son maître et le seul exprimant une certaine neutralité à l’égard des Juifs, à être élu pape par le conclave. Parvenue de justesse à déjouer un complot de Morozzi visant à soulever la population contre les Juifs, puis à sauver l’un des aspirants à la papauté de mort par empoisonnement (un guet-apens destiné à son maître, qui aurait ainsi été accusé du meurtre), elle assiste enfin, soulagée, à l’élection de Rodrigo Borgia, qui devient le pape Alexandre VI.
Mais Morozzi a encore réussi à s’échapper, et avec lui la possibilité pour Francesca de venger la mort de son père, dont il est responsable : pour elle, c’est donc loin d’être la fin….