1515, à l'Hôtel-Dieu de Paris, des hommes vêtus de noir sèment la mort à la recherche d'un mystérieux médaillon. Etienne, garçon intrépide de douze ans à qui on a confié par hasard le pendentif, réussit à échapper à ses poursuivants en se jetant dans la Seine. Le voilà embarqué dans une intrigue qui menace la Couronne, car à la veille de la conquête du duché de Milan projetée par François Ier, il semblerait que ce médaillon revête une importance stratégique capitale.
Quand Héloïse Sanglar, femme apothicaire, constate la disparition de son fils unique, elle se retrouve contrainte de mener sa propre enquête. Pour sauver la vie d'Etienne, elle n'a d'autre choix que de faire appel au chevalier Bayard, son ancien amour, qu'elle n'a pas revu depuis douze ans...