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L'histoire se déroule à Paris, au xixe siècle. Dupin et le narrateur apprennent qu'un meurtre déroute les policiers français : on a retrouvé les cadavres de deux femmes de la famille Espanaye, une mère et sa fille, vivant en vieilles filles dans un immeuble de la rue Morgue. Le corps de la fille présente des marques de strangulation et était violemment encastré dans le conduit de cheminée. Celui de la mère avait la gorge tranchée net, et se trouvait à moitié démembré sur les pavés de la cour derrière l'immeuble.
Or, il n'y a ni mobile pour le crime, ni même une explication plausible. Les fenêtres sont fermées et bloquées de l'intérieur mais personne n'a pu s'enfuir par la porte puisque des gens, entendant les cris, s'y sont précipités. Tous les témoins (les voisins ayant entendu une partie de la scène) s'accordent à dire qu'il y avait deux voix, bien distinctes, dont une grave, parlant français. Cependant, personne ne peut s'accorder sur la deuxième qui paraît étrangère à tous les témoins.
Ceux-ci sont pourtant de nationalités diverses et variées.
Dupin décide de résoudre l'affaire. Grâce à ses contacts dans la police, il peut fouiller le lieu du crime, et grâce aux indices, parvient à la solution sans que le lecteur ne le sache à ce moment-là.
