1492. Le pape Innocent VIII se meurt. Au Vatican, un cardinal catalan, assoiffé de pouvoir, est prêt à tout pour lui succéder. Un homme d'une cruauté sans égale, dont le nom restera dans les mémoires comme l'un des plus tristement célèbres de l'histoire de l'Eglise catholique : Rodrigo Borgia. Elu au Saint-Siège grâce à la corruption, il doit faire face, dès sa prise de pouvoir, aux complots des grandes maisons romaines qui veulent la perte de cet "étranger" aux moeurs scandaleuses.
Dépenses fastueuses, maîtresses, enfants illégitimes qu'il marie au gré de ses alliances, assassinats en cas de difficulté : Rodrigo joue selon ses propres règles. Mais quand les armées du roi de France arrivent aux portes de la ville, il sait qu'il lui faudra l'appui de ses fils. Auquel pourra-t-il faire confiance ? A Juan, l'arrogant enfant gâté, ou à Cesare, tourmenté par la noirceur de ses pulsions ? De ses choix dépendront non seulement l'avenir des Borgia, mais aussi celui de Rome et de l'Italie tout entière.
Ancrée dans le foisonnement intellectuel et créatif de la Renaissance, cette saga dramatique retrace la grandeur et la décadence d'une illustre famille ; de Cesare, le modèle du Prince de Machiavel, à Lucrèce, tiraillée entre mysticisme et sensualité, en passant par la sulfureuse Giulia Farnese et l'insaisissable Rodrigo.