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Au tout début du seizième siècle, deux esprits extraordinaires se rencontrèrent à Imola. Léonard de Vinci revenait de Venise, où ses talents d'ingénieur avaient servi à fortifier la ville contre les Français. Il était maintenant à la cour de César Borgia, le fils du pape Alexandre VI, qui l'employait comme cartographe, architecte et ingénieur militaire. Peut-être était-il aussi espion pour Florence, qui voyait avec inquiétude les conquêtes du pape en Italie.
Nicolas Machiavel, haut fonctionnaire talentueux, était alors ambassadeur de Florence auprès de Borgia. Machiavel prit connaissance des travaux de Léonard de Vinci sur l'irrigation et le transport fluvial, qui furent un prélude au projet sur lequel les deux hommes collaborèrent ensuite. C'est à Florence qu'ils mirent en oeuvre ce plan extraordinaire : en guerre contre Pise, Florence voulait détourner le fleuve Arno afin de couper la ville rebelle de la mer et devenir un port maritime.
Piero Soderini, le gonfalonier à vie de Florence, lança des travaux de grande échelle : sur les recommandations de Machiavel et grâce à l'expertise de Léonard de Vinci, deux canaux et un barrage furent construits. Mais, sous la direction incompétente de l'ingénieur Colombino, les moyens attribués furent insuffisants, les canaux trop peu profonds ; ils s'effondrèrent partiellement lors d'une tempête, et Pise détruisit le barrage et les combla.
Autour de cette rencontre, La fortune est un fleuve dresse le portrait de deux génies, l'un artistique et scientifique, l'autre littéraire et politique, et de leur influence l'un sur l'autre et sur le monde. C'est aussi une esquisse d'une période brillante et turbulente où se côtoyaient les Borgia, les Médicis, les Sforza, Michel-Ange..., où les sciences et les arts fleurirent comme rarement dans l'histoire.
On y découvre Florence à son apogée et la complexité de ses politiques intestines et étrangères, les intrigues des Borgia, les ambitions de conquête et de réforme de Louis XII et François Ier, et bien sûr les vies mouvementées et passionnantes des deux protagonistes, jusqu'à leur fin, Léonard de Vinci invité par François Ier en France, Nicolas Machiavel en exil politique dans la campagne toscane.
