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Rome, 1139. Malachie, évêque de Down, se prépare à être le témoin d'une rare convergence d'événements célestes. De son observation, il tirera la Prophétie des papes, prédisant la fin de l'Église.
2013. Le conclave doit élire le 112e pape. D'après la Prophétie, ce sera le dernier. Au même moment, une découverte dans les catacombes de Saint-Calixte inquiète le Vatican. Elisabetta, archéologue entrée dans les ordres, est chargée de découvrir l'origine de ces énigmatiques représentations astrologiques et de ces squelettes d'hommes, pourvus d'étranges difformités…
