Au premier abord, le révérend Jesse Custer ne semble pas différent des outres pasteurs de province des Etats-Unis. Isolé dans une petite ville du Texas, le temps s'y dilue sans agitation, et avec lui, l'ardeur de sa foi. Jusqu'au ¡our où un terrible accident vient anéantir l'église et décimer l'ensemble de ses fidèles. Depuis, Jesse développe d'étranges pouvoirs émanant d'une force spirituelle appelée Genesis.
En proie au doute, l'homme se lance à la recherche de Dieu et, croise la route de Tulip, son ex-fiancée, et de Cassidy, un vampire irlandais. Un pèlerinage au coeur de l'Amérique, où les frontières entre le Bien et le Mal s'estompent jusqu'à se confondre.