1492 : le cardinal Rodrigo Borgia est élu pape. Avant de servir Dieu, le souverain pontifie, désormais connu sous le nom d'Alexandre VI, cherche à servir les siens, à commencer par ses enfants - Juan, Geoffroi, Lucrèce et César. Mais sa position dominante suscite des jalousies, qui vont bientôt devenir meurtrières... En cette Italie de la Renaissance, empoisonnements, intrigues et trahisons ne sont pas de vains mots.
Lorsque le cardinal Della Rovere accède à son tour au trône de saint Pierre, tout le clan Borgia se trouve en danger. César - l'homme qui inspirera à Machiavel le personnage du "Prince" - n'a d'autre choix que de fuir. Il gagne Naples avant d'être livré aux Espagnols. Bien résolu cependant à retrouver le statut qui était le sien, il décide de s'évader pour ourdir sa vengeance... Avec Le Sang des Borgia, Mario Puzo signe un roman historique d'une maestria sans égale : son dernier coup d'éclat.